Методы лечения СКК-КН

Традиционно консервативные методы лечения пациентов с СКК-КН включают применение антисекреторных и противодиарейных средств с целью снижения потерь жидкости из ЖКТ. Но в последние десятилетия для реабилитации пациентов с СКК-КН был предложен новый метод — гормональная терапия. Этот метод лечения направлен в первую очередь на восстановление функции кишечника путем стимулирования ИА с целью максимального увеличения абсорбции в оставшемся участке кишки, уменьшения потерь жидкости и питательных веществ из ЖКТ и снижения потребности в ПП [1].
На сегодняшний день у пациентов с СКК-КН в США, Европе и России одобрен единственный препарат для патогенетической терапии – аналог глюкагоноподобного пептида-2 (ГПП-2). В США, кроме того, допускается применение гормона роста (соматотропина ). Также изучается возможность терапии аналогом глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1 ) [1].

Аналоги ГПП-2

Лечение аналогом ГПП-2 изучается уже более 10 лет, и за это время были опубликованы результаты многочисленных исследований (таблица 1):

 

Таблица 1. Результаты исследований эффективности лечения рекомбинантным аналогом глюкагонподобного пептида-2 (ГПП-2) у пациентов с СКК-КН

Исследование	Выводы	Иллюстрация результата
Jeppesen P.B. et al, 2005 - пилотное исследование фазы II [1,2]	Введение рекомбинантного аналога глюкагонподобного пептида-2 (ГПП-2) в течение 21 дня значительно увеличивало кишечную абсорбцию и продукцию мочи, снижало потерю энергии с калом. На фоне приема препарата у пациентов с СКК и концевой еюностомой увеличивалась высота кишечных ворсинок, глубина крипт и митотический индекс энтероцитов.
Jeppesen P.B et al., 2011 - (STEPS) - мультицентровое двойное-слепое плацебо-контролируемого рандомизированного исследования (РКИ) фазы III [1, 3]	Применение рекомбинантного аналога глюкагонподобного пептида-2 (GLP-2) 0,10 мг/кг/день в течение 24 недель более значительно снижало потребность пациентов с СКК в ПП по сравнению с плацебо. Среднее снижение еженедельного объема ПП составило 4,4 ± 3,8 л в группе рекомбинантный аналог глюкагонподобного пептида-2 (GLP-2) по сравнению с 2,3 ± 2,7 л в группе плацебо (p <0,001). На фоне терапии рекомбинантным аналогом глюкагонподобного пептида-2 (GLP-2) было отмечено повышение плазменных концентраций цитруллина (биомаркера всасывательной способности тонкой кишки).
Schwartz L.K.,2016 (STEPS 2) - 2-х летнее открытое расширение исследование с участием пациентов с СКК-КН, завершивших STEPS [1, 4]	Длительное применение рекомбинантного аналога глюкагонподобного пептида-2 (GLP-2) у пациентов с СКК привело к устойчивому, непрерывному снижению потребности в ПП. Средний объем ПП на фоне терапии рекомбинантным аналогом глюкагонподобного пептида-2 (GLP-2) в течение 30 месяцев снизился по сравнению с исходным уровнем на 7,6 л (66%). 13 (20%) пациентов достигли полной независимости от ПП.
Jeppesen PB, 2017 - апостериорные анализ данных РКИ фазы III STEPS [1, 5]	Была выявлена связь между уменьшением объема ПП на фоне лечения рекомбинантным аналогом глюкагонподобного пептида-2 (GLP-2) и исходным объемом ПП, анатомией кишечника и этиологией СКК. Пациенты с СКК, которым исходно требовались самые высокие объемы ПП имели наибольшие показатели абсолютного снижения потребности в ПП. Наилучшие показатели снижения объема ПП были отмечены у пациенты перенесших еюностомию или илеостомию.
Seidner D.L., 2018 (STEPS 3) - 1-летнее открытое расширенное исследование, с участием пациентов с СКК-КН, завершивших STEPS-2 [1, 6]	Объем ПП на фоне терапии рекомбинантным аналогом глюкагонподобного пептида-2 (GLP-2) снижался на 9,8 л/неделю по сравнению с исходным уровнем. А количество инфузий ПП сократилось в среднем на 3 дня в неделю. Еще 2 пациента достигли полной независимости от ПП.

Таким образом КИ показали, что рекомбинантный аналог глюкагонподобного пептида-2 (GLP-2) способствует процессам ИА и снижает потребность пациентов с СКК-КН в ПП. Лечение рекомбинантным аналогом глюкагонподобного пептида-2 (GLP-2) хорошо переносится пациентами. И его длительное применении (до 30 месяцев в КИ) у людей без онкологического анамнеза не увеличивает риск кишечной неоплазии. Однако перед назначением препарата ГПП-2 необходимо тщательное исследование оставшейся части толстой кишки, так как в экспериментах на животных лечение рекомбинантным аналогом глюкагонподобного пептида-2 (GLP-2) способствовало росту существующей неоплазии [1].

Согласно последним руководствам Европейского общества клинического питания и метаболизма (ESPEN) по ведению пациентов с хронической КН рекомбинантный аналог глюкагонподобного пептида-2 (GLP-2) должен быть препаратом первого выбора, если для пациента рассматривается возможность терапии ростовыми факторами [1].

Гормон роста

Клинические исследования эффективности и безопасности ГР в терапии пациентов с СКК-КН имеют противоречивые данные. С одной стороны, лечение высокими дозами ГР у пациентов с СКК положительно влияет на процессы всасывания в кишечнике, но при этом часто связано со значительными нежелательными явлениями (НЯ). Лишь в одном КИ было продемонстрировано, что терапия низкими дозами соматропина также оказывает благотворное влияние на всасывающую функцию кишечника и имеет меньше НЯ. Положительные эффекты ГР в основном описаны у пациентов с СКК и сохранной толстой кишкой. Сегодня соматотропин используется для лечения пациентов с СКК-КН в США, однако ESPEN не рекомендует его применение [1]. 

Аналоги ГПП-1

Аналоги ГПП-1 являются эффективным инновационным классом антидиабетических препаратов. Однако недавно были получены интересные данные об их применении у пациентов с СКК-КН [1]:

●     В исследовании Madsen K.B. и соавт. аналоги ГПП-1 уменьшали выраженность диареи у пациентов с СКК-КН, но абсолютные показатели всасывания не были значительно улучшены;

●     В работе Hvistendahl M.С.и соавт. лираглутид снижал сырой вес отделяемого по стоме, имел тенденцию к повышению кишечной абсорбции и увеличению объема мочи;

●     В эксперименте на мышах двойной агонист ГПП-1/ГПП-2 продемонстрировал положительное влияние на морфометрию слизистой оболочки кишечника в дополнение к его влиянию на гликемию.

Пока применение аГПП-1 у пациентов с СКК-КН не рекомендовано, так как для подтверждения их эффективности необходимы более крупные и продолжительные КИ [1].

Заключение

            Все пациенты с СКК-КН должны быть проинформированы о потенциальных преимуществах и рисках, связанных с лечением новыми гормональными препаратам, перед их назначением. Лица, получающие терапию факторами роста, должны находится под регулярным наблюдением специалистов на всем протяжении терапии [1].

Литература

1. Billiauws L., Joly F. Emerging treatments for short bowel syndrome in adult patients. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. 2019;13(3):241-246. DOI: 10.1080/17474124.2019.1569514.
2. Jeppesen PB, Sanguinetti EL, Buchman A, et al. Teduglutide (ALX-0600), a dipeptidyl peptidase IV resistant glucagon-like peptide 2 analogue, improves intestinal function in short bowel syndrome patients. Gut. 2005 Sep;54(9):1224–1231.
3. Pb J, Pertkiewicz M, Messing B, et al. Teduglutide reduces need for parenteral support among patients with short bowel syndrome with intestinal failure. Gastroenterology. 2012 Dec;143(6):1473–1481.e3.
4. Schwartz LK, O’Keefe SJD, Fujioka K, et al. Long-term teduglutide for the treatment of patients with intestinal failure associated with short bowel syndrome. Clin Transl Gastroenterol. 2016;7:e142.
5. Jeppesen PB, Gabe SM, Seidner DL, et al. Factors associated with response to teduglutide in patients with short-bowel syndrome and intestinal failure. Gastroenterology. 2018;154(4):874–885.
6. Seidner DL, Fujioka K, Boullata JI, et al. Reduction of parenteral nutrition and hydration support and safety with long-term teduglutide treatment in patients with short bowel syndrome-associated intestinal failure: STEPS-3 study. Nutr Clin Pract. 2018 Aug;33(4):520–527. 

Материал предназначен для специалистов здравоохранения.
Дата разработки: март 2023
Номер одобрения: VV-MEDMAT-80560